曾一药难求的“达菲” 在流感季被请下“神坛”
2019年1月3日晚9点，北京大学第三医院儿科急诊的走廊里依然人满为患，前来挂号的家长被告知，候诊时间可能长达8~10小时。急诊药房窗口内，可见整整两大筐儿童抗流感专用的磷酸奥司他韦颗粒。
尽管比不上去年同期水平，但据国家流感中心的最新发布，2019年第1周，中国内地南北方省份流感活动水平继续上升，目前已经达到流感流行高峰水平，暴发疫情数明显增多。尤其在北方省份，几乎每3个受检流感样病例中就有一例甲流。
人类曾经闻“流感”色变。但进入新世纪以来，流感的威胁大大减弱，已不再造成大规模死亡，这除了归功于流感疫苗接种等积极的预防措施外，另一不能忽略的因素，就是以奥司他韦(原研药商品名“达菲”)为代表的抗流感药物的面世。
如今，每到冬季流感高发期，国内奥司他韦都供不应求，有人将其戏称为“神药”。继去年供应紧张之后，伴随今年的流感疫情抬头，奥司他韦再度走俏，有些地方“一药难求”。
1992年10月14日，由美国微生物学会组织、每年一度的抗微生物制剂和化疗跨学科会议在洛杉矶举行。当时，一位名叫诺波特·比朔夫贝格尔的人也来参加，他是美国生物制药界一家新成立不久的吉利德科学公司研究部有机化学组主任。
会议间隙，比朔夫贝格尔浏览了一些最新研究成果的海报。他留意到，澳大利亚一家公司发明的一种化合物在小鼠体内可抑制流感病毒复制。其时，这家公司已授权葛兰素制药将化合物开发上市，这就是后来和达菲同属神经氨酸酶抑制剂、如今出现在流行性感冒诊疗方案中的扎那米韦。
扎那米韦的化学结构使其不能通过胃肠道进入血液，也就是说口服无效，只能吸入给药。比朔夫贝格尔认为，正在经受流感肆虐的病人本身就有呼吸困难，吸入给药对他们而言不是一个好的选择。于是，他决心研发更方便的口服抗流感药物。
长期从事新药研发、现任北京京卫丰科医药科技有限公司副总经理的安明榜告诉《中国新闻周刊》，在流感病毒表面，有一种蛋白叫神经氨酸酶，抑制它的活性，就能阻止病毒扩散，扎那米韦就是通过这样的作用起效的。比朔夫贝格尔需要找到一个替代物。
经过3年的努力，达菲的有效成分磷酸奥司他韦初步合成。在一连串的动物试验后，接下来是临床试验。当时，一个药物从研发到上市需要投入5亿~10亿瑞士法郎，像吉利德这样的初创公司难承其重。总部位于瑞士的跨国制药巨头罗氏正好希望开发抗流感药物，双方一拍即合，由罗氏提供资金和技术支持。
通常情况下，一种新药完成三期临床需要 7 年，而此时，葛兰素制药研发的扎那米韦已完成II 期临床研究。因此，罗氏决定加快步伐，要让磷酸奥司他韦在2000年上市。
1997年3月11日，I期临床试验正式开始，结果显示，磷酸奥司他韦吸收良好，未出现意外副作用。II 期临床研究的受试者必须是流感患者，但时值1997年5月，并非流感高发期。为尽快开展临床试验，罗氏决定招募健康志愿者，让他们感染毒力较弱的流感病毒。试验结果表明：用药后，流感症状的平均消退时间为53小时，不用药物治疗的情况下，这一时间为95小时。
难度最大的是III 期临床试验，需要数百例流感患者，且必须在症状出现48小时内开始服药。由于大多数流感患者在症状出现之初不急于就诊，因此从哪儿去找这么多病患成了难题。最终，临床研究团队决定从已证实流感爆发的地区招募受试者。
但当年冬季的流感偏偏来得很晚，而且很温和。从1997年11月，一直到1998年4月15日，罗氏只找到了1355位病例，低于统计学期望的要求。最终的试验结果比较理想：出现流感症状36 小时内服用磷酸奥司他韦的受试者与安慰剂组比较，流感消退时间提早约一天半，满足美国食品药品监督局(FDA)的要求。
1999年10月1日，标有“达菲，75毫克，10粒胶囊”的白色药盒投放到瑞士的药店。起初，公众对达菲并不“感冒”。为改变人们的就诊习惯、打响达菲知名度，罗氏想了很多招：在瑞士12个城市举行巡回讲座，请记者参加招待会，找专家助阵。达菲上市后的第一个流感季期间，其销售额约为1亿瑞士法郎，占市场份额70%，一举击败了竞争对手扎那米韦，证明了当初比朔夫贝格尔研发口服药的英明。
2005年，高致病性禽流感H5N1在世界各地肆虐，罗氏向WHO捐赠了300万盒达菲，达菲也成为WHO推荐的一线抗禽流感药物。美国政府还向罗氏提出了供应两亿盒达菲的需求。当年，达菲销售额达16亿瑞士法郎。
2009年，甲型H1N1流感全球大流行，达菲更是创造了30亿美元的年销售额，被各国政府大量购买，用以应对可能爆发的大规模流感。两年后，达菲被WHO列入基本药物清单。
达菲进入中国市场是在2001年。让其火了一把的，是2003年短暂流传的“非典”是由禽流感病毒引起的谣言。
到了2005年，因禽流感肆虐，达菲供不应求。迫于国际压力，罗氏放开了达菲的专利保护权，并先后在2005年、2006年授权两家中国公司生产国产版“达菲”。其中，上药集团旗下的上海中西三维药业有限公司生产的同类产品名叫“奥尔菲”，深圳市东阳光实业发展有限公司下属的东阳光药生产的名为“可威”。
达菲只有胶囊，可威则有两种产品——成人服用的胶囊与专为儿童开发的颗粒。截至2018年上半年，可威完成了与原研药达菲的生物等效性试验，目前，一致性评价的结果还在等待国家有关部门的批复。
根据第三方平台——PDB药物综合数据库显示，2018年前三个季度，可威在国内磷酸奥司他韦市场所占份额接近85%，近三年来，比重都超过八成，而罗氏达菲的市场份额则仅有10%~15%。
东阳光药在2018年的中期年报中就写道：可威产品销售收入剧增，主要由于磷酸奥司他韦持续被用作流感治疗的推荐药物，持续性的学术推广活动以及报告期内流感在中国更为严重。
在东阳光药积极营销的同时，政府对于磷酸奥司他韦的用药定位也发生了变化。此前，奥司他韦多优先用于救治重症病人，2013年，H7N9禽流感流行期间，湖北、广东等省份卫生厅发布通知，明确包括磷酸奥司他韦在内的神经氨酸酶抑制剂是治疗各类流感的常规药品，不属于国家管制或限制药品，要转变将磷酸奥司他韦单纯理解为国家应急储备药品的错误观念。
相较可威的一路高歌，罗氏达菲在近年来国内市场的争夺显得并不主动。据一位接近罗氏中国不愿具名的业内人士称，达菲的推广与销售目前基本还停留在三甲医院。在罗氏2017年财报中，达菲在全球范围内的销售额也较上一年下降了30%，财报中分析称，这主要是受专利到期的影响。
北京的李玥还记得，去年冬季，3岁的儿子在高烧第二天去医院就诊，确诊流感后，药却断货了，问了好几家医院未果，托了朋友好不容易才买到达菲。
近日，记者走访北京一些大型药店发现，有的门店3天一进货，每次进10盒左右，依然供应不上，有的门店告诉记者，奥司他韦已经没货，但可以预订。另据媒体报道，在长沙和泉州的一些药店，奥司他韦已出现缺货。
医院是奥司他韦开出的主渠道。在流感高发季，医院往往会提前做计划、储备抗流感药物，生产企业也会在流感季加大供应、上浮生产量。
东阳光药相关负责人坦言，2017年入冬后，由于没预料到流感会集中爆发，可威、达菲都多少出现了短时供应不上的情况。中日友好医院药学部主任李朋梅说，医院会以往年流感季药品的消耗为根据，每年12月初，开始未来三个月磷酸奥司他韦的储备，同时参考当季流感病人的数据，以决定是否增加供应。
“在流感季，我们每个月大约保证1000盒磷酸奥司他韦的储备”。李朋梅说，但在2017~2018年那个冬春季，由于流感凶猛，超出预期，医院出现了达菲限药、临时采购可威补供的情况。去年整个流感季，中日友好医院的奥司他韦总体用量在两万盒左右。
在人类与流感百年抗争过程中，一些防线逐渐建立。WHO设立了全球流感监测网络，每年依据监测结果，对南北半球流感季节做出疫苗推荐，中国在1957年初就成立了国家流感中心。根据该机构的最新流感监测周报，今年，国内检测到的流感病毒主要是甲型H1N1，其次为H3N2，同时，也检测到极少量的乙型流感病毒。
中日友好医院呼吸与危重症医学科四部副主任医师黄絮解释说，从流感的爆发轨迹来看，一般8到10年会出现一个高峰，但目前，尚无法做到对某一个具体年份流感病毒类型、强度的准确预测，只能是“已经流行起来之后，在流行早期可以监测”，从而知道当年的一个基本趋势。
此前磷酸奥司他韦供应不足，除了流感难料，东阳光药相关负责人认为，市场上的需求也并非完全真实。出于恐慌，“从商业公司到医疗机构，甚至到老百姓个人都会囤货”。东阳光药有关负责人说，一些医院会虚报需求，导致另一些医院拿不到药。他解释称，从2018年4月到11月，很多医院都没有再进货，意味着一直在消化库存，甚至“还有医院出现退货”。
2018年年初的刷屏文章《流感下的北京中年》记叙了作者岳父患流感去世的全过程。由于作者岳父是在患病后第9天才吃上达菲，很多人分析认为，这是导致患者病情发展失控最终治疗无效的原因之一。自这篇文章出炉后，“一定要在得了流感的48小时内吃上达菲”这一观念深入人心。去年年初，《流行性感冒诊疗方案(2018版)》发布，进一步明确奥司他韦为推荐药物，使其更受追捧。
因其预防作用，流感高发期，不少民众买来以备不时之需。前述接近罗氏中国的不愿具名的人士称，去年，有学校老师在班上孩子感冒后，托家长来向其求药，“能不能给我采购一箱，给每个孩子发一发”。
记者在走访北京一些药店时发现，奥司他韦虽为处方药，但实际购买时均无需出具医生处方，购买数量也没有限制。
当流感季无数家长焦急万分四处寻药时，他们不知道的是，其实关于达菲药效的争议从未停息。
早在2009年，由于流感大流行，各国政府都为储备达菲花费了大笔银子，英国和澳大利亚官方希望国际权威的循证医学组织Cochrane能重新评估达菲的药用。作为一个拥有13000名成员的非盈利组织，Cochrane所做的就是把所有公开发表的文献研究结果，汇聚到一起作荟萃分析，形成一份综述性报告，并在新证据出现时，不断更新研究结果。
对于达菲，Cochrane一开始给出的结论是，能减少诸如肺炎等流感并发症的发生，而其依据是一篇关于罗氏开展的10项随机对照试验的荟萃分析。但10项试验中，只有两项经过了同行评议，其余8项并未发表，这样得出的结论，让人难以信服。
据英国《卫报》报道，研究报告的主要负责人汤姆·杰斐逊教授意识到了这一问题，联系文章作者未果，便找到罗氏，要求公开临床试验数据。但罗氏以各种理由拒绝公开完整研究报告。双方拉锯战一直持续了四年多。
在罗氏与Cochrane交锋期间，达菲被WHO列入基本药物清单，做出这一决定的重要依据，同样是这10项随机临床试验得出的结论，此外也参考了达菲在改善致死率方面的一项证据等级不高的观察性试验结果。
直至2013年，Cochrane才获得了来自欧洲药品管理局、葛兰素史克、罗氏的107份临床研究报告，同时也评估了FDA、EMA以及日本管理方作出的药品评价。研究团队将47份报告纳入正式分析，包括20份磷酸奥司他韦(9623名受试者参与)的研究报告和26份扎那米韦(14628受试者参与)的研究数据。
2014年4月10日，Cochrane将其荟萃分析报告发表在《英国医学杂志》上，结果显示，在治疗轻症流感方面，奥司他韦可以将成人流感症状缩短16.8小时，由7天减少为6.3天，对于儿童流感，这一时间为29小时，但对哮喘儿童无明显作用。
这项研究报告的另一个重磅发现是，达菲在改善住院率方面并无明显效果，对于减少肺炎等流感并发症，也缺乏有力的证据支撑，在减轻非症状流感和减少流感病毒传播方面作用不明显。研究团队还称，使用达菲在治疗时，还会增加恶心、呕吐的风险，成人和儿童增加风险的比例分别约为4%和5%。
事实上，从2012年起，至少有三项基于受试者个体数据、有关神经氨酸酶抑制剂(尤其是奥司他韦)改善致死率的荟萃分析出炉。其中两项独立机构完成的分析称，奥司他韦在改善住院病人病死率方面并无效果。
基于这些荟萃分析，2017年，WHO将达菲由基本药物名单中的“核心药品”调整为“补充性用药”，适用人群为被确诊或怀疑为流感的住院重症病人。WHO给出的理由是，有新证据表明，奥司他韦在改善住院率和病死率方面收效低于之前预期，不过，奥司他韦仍是目前药物清单中，重症流感患者唯一可选择的药物。WHO还建议称，如果未来没有新的证据支撑奥司他韦在季节性流感或流感大流行中发挥作用，下一届专家委员会可考虑将其从名单中剔除。
中日友好医院呼吸与危重症医学科医生王业明说，治疗住院病人、尤其是重症病人过程中，奥司他韦收效不明显，很可能是因为没有在48小时内及时用药，“真正影响奥司他韦疗效的最主要还是时间”。另外，从临床观察来看，“很多病例用奥司他韦十几天，病毒仍然呈阳性，我们不能不考虑它耐药性的存在。”王业明说，从目前研究来看，季节性流感对神经氨酸酶抑制剂耐药率较低，H7N9禽流感毒株的耐药率稍高。
在善变的流感病毒面前，已有药物显得还不足够强大。王业明和其导师中日友好医院呼吸与危重症医学科主任曹彬在一篇论文中提到： H1N1流感住院患者的病死率为13.8%，H7N9为40%，H5N1高达52.7%，因此，亟待研发疗效更优和耐药性更低的新型抗流感病毒药物。
尽管几周前刚注射过四价流感疫苗，2019年的第一天，29岁的陈浩开始发烧、嗓子痛、全身疼痛。在高烧两天不退后，他来到北京中日友好医院就诊。副主任医师黄絮询问了病情，帮其做了咽拭子抗原快筛，虽然结果为阴性，但考虑到其症状，家中还有1岁多的孩子，黄絮还是给陈浩开了达菲。
广东省某三甲医院儿科主任医师林莉说，“万一是流感，一旦漏诊产生严重后果，医生难辞其咎。所以大家草木皆兵，都当流感对待。除了给自己避险，医生的另一个重要考量是，由于种种因素，目前，流感咽拭子抗原快筛的准确性并不高，检测结果并不能作为诊断与开药的唯一依据。”
快速、准确、及时的流感诊断是一个难题。检测流感病毒核酸准确率高，但耗时长，成本大，而咽拭子抗原快筛虽然20分钟就能出结果，但敏感度只有50%左右，这就意味着有一半的流感患者可能无法被查出。
在那篇《流感下的北京中年》的文章中，作者岳父直到发病第12天，才通过检测病毒核酸确诊甲流，而在此前，老人在做咽拭子抗原快筛时，甲流、乙流均呈阴性，被诊断可能感染了未知病毒。
“在流感季节里，即使流感快速抗原检测查出来是阴性，也不能排除流感。” 全国流行性感冒医疗救治专家组成员、首都医科大学附属北京地坛医院感染性疾病诊治和研究中心主任医师蒋荣猛对《中国新闻周刊》说。
他解释说，在发病初期，由于体内流感病毒含量还较少，做咽拭子抗原快筛时可能会出现假阴性。其次也和医生的操作技术有关。“鼻咽拭子采样要采到后鼻腔、口咽拭子要采到扁桃置，很多医生没有操作到位。调查显示，这曾经导致阳性率差近十倍。而且，在诊断禽流感时，即使操作到位，也很难诊断到位，因为病毒往往在下呼吸道、在肺泡，这就需要综合判断。”
蒋荣猛曾遇到过这样的诊疗经历：病人一开始出现发热、咳嗽，去医院做快速抗原检测，发现是阴性，于是医生嘱咐患者“不舒服再来”。当患者再来时，已是重症肺炎、急性呼吸窘迫综合征，再做核酸检测，发现是H7N9，为时已晚。
在基层医院，就连咽拭子这样的病毒检测手段还不普及。医生只能依靠临床症状与流行病史来判断是否是流感。广州呼吸健康研究院国家重点实验室的杨子峰教授认为，既然奥司他韦的使用已渗透到了基层，检验病毒也应同步。他呼吁，让第三方检测加入进来，把流感病毒检测的关口前移到基层。
在蒋荣猛看来，应当提高医生对流感认识的专业性，让其用药时更加准确。2018年，《流行性感冒诊疗方案(2018版)》与《方案(修订版)》接连出台。作为两版方案的执笔者，蒋荣猛说，在病毒检测开展有限的情况下，在流感流行季节，可以依照流感样病例，即发热、体温38°C以上、伴有咳嗽或咽痛之一等做判断，这对诊断流感的符合率可达70%以上。
对于非重症且没有其他高危因素的流感患者，蒋荣猛说，“可以不必去医院看病，也没有必要(非得)抗病毒治疗。如果发烧程度又不高，38°C左右，没有呼吸困难，就在家休息就好了，保持隔离，这是最好的办法。”
北京和睦家医院来自意大利的华裔医生郭坦坦表示，“奥司他韦是发烧后48小时内吃的，48 小时后诊断流感，再吃奥司他韦，意义不大。意大利很少有人用，几乎所有人都知道：流感就是要发烧，退烧，再发烧，再退烧，就是要吃退烧药+喝水+休息，一般7天病程。你急也没用！不是医生没有能力治疗，而是根本不需要过多治疗。 ”
蒋荣猛还表示，对于流感来说，不建议大规模预防性给药。黄絮解释说，只有近期明确接触过确诊流感病人的人及高危人群，可服用达菲来预防。
蒋荣猛还指出，对于整个人群，神经氨酸酶抑制剂的过度使用将进一步导致药物的耐药性。他解释说，有的轻症患者，本来无需用药，也用了抗流感病毒药物，症状好转后一两天就停药，这样的不规范用药，可能没将病毒完全消灭，从而使其产生变异，形成耐药毒株，进而传播给他人，这或将形成人群范围内更大规模的耐药。
根据国家流感中心2018年第52周监测周报，目前监测的931株甲型H1N1毒株中，有3株对神经氨酸酶抑制剂的敏感性高度降低，其余都保持敏感。所有甲型H3N2和乙型流感毒株均对神经氨酸酶抑制剂敏感。但杨子峰称，对奥司他韦的滥用还是值得警惕，“现在使用量很大了，抗生素的滥用就是前车之鉴。”